2000년 9월 13일 남극에서 발생한 '세컨드 임팩트'라 불리는 큰 재해를 입은 후의 지구를 무대로 한다.
그 참사에서 회복을 계속해간 15년 후인 2015년의 인류는 '사도'라 불리는 정체불명의 거대 괴수로 인해 새로운 위기를 맞이하게 된다.
국제연합의 하부조직인 특무기관 네르프(NERV)는 닥쳐오는 사도를 물리치기 위해 범용 인체 전투병기인 인조인간 에반게리온을 극비리에 개발하고 있었다.
그 파일럿으로는 아직 14세밖에 되지 않은 소년 소녀가 뽑히어 세계의 운명을 짊어지게 된다.
이야기의 주인공인 14세의 소년 이카리 신지(碇シンジ)는 유소년기의 트라우마, 부친과의 소원한 관계로 인해 다른 사람과의 접촉을 꺼려하는 내성적인 소년이다.
그는 네르프의 소장인 아버지에 의해 에반게리온 1호기의 파일럿으로 불려온다.
신지를 포함한 에반게리온의 파일럿들은 목숨을 걸고 사도에 대항하는 극단적인 환경에 내몰리며 병들고 상처입어 간다.
그리고 감추어진 세컨드 임팩트의 진상, 닥쳐오는 사도의 정체, 비밀리에 진행되고 있던 '인류보완계획'의 전모 및 비밀 집단 '제레'의 음모 등, 여러 가지 수수께끼들이 점차로 그 정체를 드러내게 된다.
주인공 신지의 성장과 좌절이 묘사되며 이야기가 진행된다.